Alfa 1-antitrypsinmangel

Frå Alnakka.net
Geografisk distribusjon av PiZZ-genotypen (homozygøs alvorlig A1AD) i Europa.

α₁-antitrypsinmangel eller alfa 1-antitrypsinmangel, òg kalla A1AD eller rett og slett alfa-1, er ein kodominant arvelig tilstand der α₁-antitrypsinnivået i blodet er for lågt. A1AD kan føre til lungeemfysem og i nokre fall til leversjukdom. A1AD, inkludert i lettare form, er òg sett i förbindelse med blant anna behandlingsresistent astma og kronisk sinusitt. A1AD er vanligast blant europearar av baltisk, sørskandinavisk, nederlandsk, britisk og iberisk (spansk og portugisisk) bakgrunn, og i tillegg blant saudiarabarar.

Tekn og symptom

Symptom på α₁-antitrypsinmangel inkluderer dyspné (åndenød), stadige luftvegsinfeksjonar eller obstruktiv astma som ikkje responderer på normal behandling. Personar med A1AD kan utvikle lungeemfysem i tretti- eller førtiåra til og med utan eigen historie som røykjarar, men A1AD-pasientar som røykjer har ein sterkt auka risiko for å utvikle lungeemfysem. A1AD kan òg føre til nedsett leverfunksjon i nokre pasientar; leverlesjonar er svært vanlige og ein del pasientar utviklar cirrhose (skrumplever) og leversvikt (15 %). Detta er den vanligaste grunnen til levertransplantasjon i nyfødde.


Geografisk distribusjon av PiSZ-genotypen (heterozygøs moderat til alvorlig A1AD) i Europa.

Diagnose

Diagnosen α₁-antitrypsinmangel blir blant anna vurdert i fall der pasienten har persistent alvorlig astma, pasienten viser tekn på kronisk obstruktiv lungesjukdom (KOLS) i ovanlig ung alder eller pasienten viser tekn på KOLS utan å ha noka historie som røykjar.

Differensialdiagnose

A1AT og Marfans syndrom

Bindevevssjukdommen Marfans syndrom har til felles med A1AT at mange pasientar utviklar lungeemfysem og kronisk sinusitt. Følgjetrekk som er meir typiske for Marfan enn for A1AT inkluderer ovanlig kroppshøgd, auka thorakal AP-diameter, arachnodactyli (ovanlig lange og smale fingrar) og aneurismar (utposingar) på livpulsåra. Sjukdomsbildet ved lungeemfysem i förbindelse med dessa to sjukdommane skil seg typisk sett ut ved at nedbryting av lungevevet er apikal med bullæ i Marfan og generalisert med hovudvekt på nedre deler av lungone ved A1AT.

A1AT og cystisk fibrose

Typisk A1AT har ein del trekk som gjer det mulig å skilje mellom A1AT og cystisk fibrose:

  • Ein sveittetest vil normalt vara negativ ved A1AT og positiv ved cystisk fibrose.
  • Genetisk testing vil normalt vise mutasjonar på den lange arma på det 14. kromosomet (14q32.1) ved A1AT og mutasjonar på det 7. kromosomet ved cystisk fibrose.
  • Ved A1AT finn ein ofte lesjonar og fibrose i levra, og ein del pasientar vil utvikle cirrhose, og i nokre fall òg leverkreft. Nekrotiserande pannikulitt er ein mindre vanlig, men potensielt alvorlig følgjesjukdom.
  • Ved cystisk fibrose finn ein ofte problem med fordöying av feitt og problem med bukspyttkjertelen, inkludert diabetes mellitus.

Merk at kronisk sinusitt trass i kva mange trur ikkje ser ut til å brukande som skilje: Ved cystisk fibrose er kronisk sinusitt veldig vanlig, men det har òg vist seg at visse typar kronisk sinusitt er overrepresentert ved A1AT.

A1AD og astma

A1AD og astma kan i stor grad vara overlappande, og pasientar med persistent moderat til alvorlig astma generelt og pasientar med KOLS og/eller leversymptom spesielt bør utreidast for mulig A1AD. Detta er særlig viktig i förbindelse med pasientar med avstamming frå Baltikum, Nordvest-Europa, Den iberiske halvöya og Saudi-Arabia.

Spesifikk diagnose

Etter innleidande undersøkjelsar og sjukdomshistorie er gjerne første trinn i den spesifikke diagnosen ein blodprøve der ein måler det sirkulerande nivået av α₁-antitrypsin.

Ved påvisning av sirkulerande AAT-nivå lægre enn referanseverdiane er neste steg å ta ein genetisk test for de vanligaste mutasjonane av Pi-genet. Detta kan gjerast ved ein enkel og relativt rimelig fingerprikktest. Ein dryper bloddropane på eit absorberande materiale og let det tørke i to timar. Prøven blir så forsegla og sendt inn til eit laboratorium som måler det generelle AAT-nivået og testar for de vanligaste Pi-allelane (PiM, PiS og PiZ).

Diagnosen alvorlig α₁-antitrypsinmangel blir stilt ved påvisning av fenotypane (enzymutsjånaden i blodet) eller genotypane PiZZ, PiZ0, Pi00 og i alle fall der sirkulerande α₁-antitrypsinnivå er under 11 μMOL (80 mg/ml (radial immunodiffusjon) / 0,50 g/l (nefelometri)). Ved genotypen PiSZ og sirkulerande α₁-antitrypsinnivå over 11 μMOL vil enkelte stille diagnosen alvorlig A1AT, mens andre vil stille diagnosen moderat A1AT. Genotypen PiMZ kan bli skildra som berar, men den kodominante naturen til A1AD gjer at ein gjerne òg definerer denna som heterozygot mild til moderat A1AD.

Det kan vara aktuelt med tilleggstesting for å påvise sjeldnare Pi-allel. I fall der AAT-nivået er innaför referanseverdiane men kliniske tekn tyder på A1AD, er meir omfattande testing aktuelt for å finne ut om ein kan ha med dysfunksjonelt AAT å gjera.

I förbindelse med diagnostisert moderat til alvorlig A1AT er periodiske lungefunksjonstestar og leverfunksjonstestar viktige.

Patofysiologi

Sjå α₁-antitrypsin for ei meir inngåande drøfting av de olike genotypane og fenotypane av A1AD.
Typisk AAT-nivå i blodserum frå friske personar (MM) og personar med olike genotypar av A1AD. Eit nivå på under 11 μMOL (her markert ved loddrett raud strek) inneber signifikant risiko for utvikling av lungeemfysem.

α₁-antitrypsin (AAT) blir produsert i levra, og ein av funksjonane til AAT er å verne lungone frå det nøytrofile elastaseenzymet. Normale måleverdiar for AAT er 1,5–3,5 g/l. I individ med fenotypane PiS, PiMZ og PiSZ er de sirkulerande verdiane redusert til mellom 30 og 60 % av normalt nivå. Eit nivå på minimum 35 % (0,80 g/l (r.i.d.) / 0,50 g/l (NEPH) / 11 μMOL) er oftast nok til å verne lungone mot elastase i personar som ikkje røykjer og som ikkje er utsett for vesentleg luftforureinsing eller særleg hyppige infeksjonar. Individ med fenotypane PiZ og Pi0 har AAT-nivå på under 16 % av normalt nivå, og desse pasientane vil ofte utvikle lungeemfysem i tidleg alder. Kring halvparten av desse att (men ikkje pasientar med genotypen Pi00) vil utvikle levercirrhose fordi A1AT ikkje blir skilt ut på normalt vis, men hopar seg opp i levra i staden. I slike fall vil ein leverbiopsi avdekkje PAS-positive og diastasenegative granular.

Tobakksröyk er særlig skadelig for personar med A1AD. I tillegg til at röyken aukar betennelsesreaksjonen i luftvegane, inaktiverer tobakksröyken AAT direkte gjenom oksidering av essensielle methioninavleiringar til sulfokside former — noko som reduserer enzymaktiviteten til 1/2000.

Livsløpsrisiko etter genotype
Geno-
type
  		Typisk
serum-
konsentr. 		Emfysem-
risiko
  		Cirrhose-
risiko
 
PiMM
(normal) 		20–48 μMOL
1,50–3,50 g/l (r.i.d.)
1,50–3,00 g/l 		normal normal
PiMS
(berar) 		0,94–2,70 g/l normal normal
PiSS
(homozygot,
lett) 		15–33 μMOL
1,00–2,00 (r.i.d.)
1,00–1,40 g/l 		normal el.
lett auke 		normal
PiMZ
(berar) 		17–33 μMOL
0,90–2,10 g/l (r.i.d.)
0,90–1,50 g/l 		lett auke normal
PiSZ 8–16 μMOL
0,75–1,20 g/l (r.i.d.)
0,45–0,80 g/l 		auka
(20–50 %) 		auka
PiZZ
(homozygot
alvorlig) 		2,5–7 μMOL
0,20–0,45 (r.i.d.)
0,15–0,50 g/l 		svært høg
(80–100 %) 		auka
(20 %)
PiZ0 0,0 μMOL
0,??–0,?? g/l 		svært høg
(80–100 %?) 		auka
Pi00 0,00 g/l allviss
(100 %) 		normal

Mild til moderat grad av A1AD er overrepresentert i astmatikarar, og astmatikarar med mild grad av A1AD har vist seg å respondere dårlegare på behandling av astmaen enn astmatikarar utan A1AD. Det har òg vist seg at astmatikarar kan ha høgare nivå av α₁-antitrypsin i blodplasma men lågare grad av elastaseinhibisjonskapasitet (EIC) samenlikna med ikkje-astmatikarar med tilsvarande genotype. Dette kan føre til at ein bør overvaka astmatikarar med genotypane PiSZ og PiSS ekstra nøye, ettersom desse genotypane alt i utgangspunktet er sett i samband med ein noko auka risiko for lungesjukdom.

Behandling

A1AD er ein sjukdom som ikkje kan helbredast ut frå dagens lækjevitskap, men det finst ymse behandlingar som kan letne symptoma og bremse sjukdomsgangen. Det aller viktigaste ein kan gjera for å bremse sjukdomsgangen er å unngå luftureining, og da særleg tobakksrøyk (inkludert passiv røyking). Røykjarar med A1AD lyt for einkvar pris slutte, ettersom risikoen for å utvikle lungeemfysem er ekstremt høg blant A1AD-pasientar. Det er òg viktig å unngå luftvegsinfeksjonar så godt ein kan, og dei luftvegsinfeksjonane ein får bør behandlast aggressivt for å minske verkninga av den ohemma elastaseaktiviteten i lungone. Ved mistanke om risiko for leverskade er det særleg viktig å minimalisere alkoholforbruket.

Augmentasjonsterapi

För pasientar med lungesymptom antek ein at AAT-augmentasjonsterapi fører til stans av sjukdomsforløpet, og til at vidare skade på lungone kan unngåast. Det finst ikkje langtidsstudium om verknadene av ATT-restitusjonsterapi enno. Ein tilrår derfor at augmentasjonsterapi berre blir igangsett etter påvising av symptom på lungeemfysem.

Augmentasjonsterapi er ikkje tilrådd for pasientar med leversymptom, ettersom leversymptoma heng samen med opphoping av AAT i levra; behandling av desse pasientane fokuserer i staden på å lindre symptoma av sjukdommen. I alvorlege fall kan levertransplantasjon vara nødvendig.

AAT frå menneskeleg plasma

I fleire europeiske land (Tyskland, Spania og Italia; og, frå april 2007, Sverige[1]), såvel som i Canada og USA, kan lungesjuke A1AD-pasientar få intravenøse infusjonar av AAT basert på donert menneskelig plasma. Testinga av desse lækjemidla er enno ofullstendig, men data viser at vekkosvise injeksjonar med AAT frå menneskeleg plasma er nok til å auke AAT-nivået i blod og den bronkoalveolære lavasjevæska (BAL-væska) til over 11 μMOL — minimumsnivået ein har funne at menneske treng for å unngå nedbryting av lungevevet. Ein har òg funne at A1AD-pasientar som mottek slik behandling har seinka sjukdomsforløp samenlikna med A1AD-pasientar som ikkje mottek slik behandling.[2]

Alternative kjeldor for AAT

Genmodifiserte sauer som produserer α₁-antitrypsin i mjølka kan kanskje gjera augmentasjonsterapi billigare og mindre risikabelt for emfysempasientar med α₁-antitrypsinmangel. [Sauene i bildet er ikkje genmodifisert.] (Foto: Arancia)

På grunn av risikoen for overføring av virus og prionar ved injeksjonar av donert menneskeleg plasma, såvel som avgrensa tilgang og høg pris, blir det arbeidd mykje med å finne alternative kjeldor for menneskeleg AAT. Det blir særleg arbeidd med genmodifisering av dyr, men arbeid med gjærkulturar blir òg forska på.

Alt i 1990 produserte det skotske firmaet PPL Therapeutics sauen Tracy, som produserte AAT i mjølka si. Denna sauen har sidan den tid vorte olen vidare på, og det finst no ein stor flokk sauer som produserer AAT. På grunn av manglande data om kor effektiv og sikker behandlinga med AAT frå denna kjelda er, er AAT frå genmodifiserte sauer enno ikkje godkjent som lækjemiddel nånn stad. PPL Therapeutics håpa å ha lækjemiddelet klart for produksjon i 2007, men var på randa av konkurs i 2003 etter å ha mist støtta frå ein hovudsponsor i Tyskland. [1] Produksjon av AAT gjenom sauer har òg vorte gjort av Bayer Biologicals i West Haven i Connecticut i USA. Produksjon av AAT gjenom geiter blir arbeidd med ved Genzyme i Boston i Massachusetts i USA.

Arbeid med rekombinant teknologi i samband med gjærsoppkulturar blir gjort av Baxter Healthcare i Illinois i USA og av Arriva Pharmaceuticals i Alameda i California i USA.

På grunn av avvikande eigenskapar i glykosylasjonen av AAT-protein produsert av dessa artane er halveringstida i menneskekroppen svært kort, noko som gjer intravenøs behandling opraktisk.[2]

Alternative administreringsmåtar for AAT

På grunn av rask nedbryting av AAT frå ikkjemenneskelige kjeldor i blodet viser det seg ikkje praktisk å gje denna forma av AAT intravenøst. Ein annan grunn til å unngå intravenøs augmentasjonsterapi er at detta kan føre til auka opphoping av AAT i levra. I de siste åra har det derfor vorte forska på bruk av AAT i inhalasjonspreparat i staden. Det finst enno ikkje nok data til å kunna seie om inhalert AAT effektivt kan motverke nedbryting av lungevevet.

Motverknad av akuttfaserespons

Sidan AAT er ein akuttfasereaktant, aukar transkripsjonen markert under betennelse andre stader som respons på auka interleukin-1 og 6 og TNFα-produksjon. All behandling som svekkar denna responsen, særlig paracetamol (acetaminophen), kan seinke opphopinga av A1AD-polymer i levra og dermed òg cirrhose. A1AD-pasientar blir derfor oppmoda til å taka paracetamol til og med når de har lette infeksjonar, sjølv om de elles normalt ikkje ville bruka febernedsetjande middel.

Behandlingsmåtar under utreiing

Behandlingsmåtar som er under utreiing inkluderer rekombinante og inhalerte former av AAT. Andre eksperimentelle terapiar rettar seg mot hindring av polymerformasjon i levra.

Førebyggjande tiltak og arbeidsmedisin

Verdas helseorganisasjon tilrår fleire førebyggjande tiltak for pasientar med påvist AAT-mangel:

Epidemiologi

Geografisk distribusjon av PiMZ-genotypen (berar av PiZ-allelen, lett til moderat A1AD) i Europa.
Geografisk distribusjon av PiMS-genotypen (berar av PiS-allelen, subklinisk til lett A1AD) i Europa.

Folk av nordeuropeisk og iberisk avstamming har høgast risiko for A1AD. PiZ-allelen er særlig utbreidd kring Sør-Skandinavia, det nordlige Baltikum, Portugal og Saudi-Arabia, medan PiS-allelen er svært utbreidd i Spania, Portugal, Frankrike og Belgia. Ein reknar med at kring fire prosent av alle europearar og nordamerikanarar av europeisk avstamning er berarar av PiZ-allelen, og at mellom 1/625 og 1/2000 er homozygote (PiZZ).

I Skandinavia

Basert på tal frå undersøkingar av 14 755 personar frå Norge, Sverige og Danmark reknar ein med at det finst omlag 10 200 skandinavar med PiSZ-genotypen og omlag 6 100 med PiZZ-genotypen. Den mindre alvorlige utgåva PiMZ er vanligare, og ein reknar med at kring 635 700 skandinavar har denna genotypen. Frekvensen av både PiS- og PiZ-allelane er mykje lågare blant finnar og samar, og på Island ser PiZ-allelen ut til å vara praktisk sett ikkje-eksisterande.[3]

Assosierte sjukdommar

A1AD er, i tillegg til lungeemfysem og cirrhose (skrumplever), vorte sett i samband med fleire olike sjukdommar:

Historie

A1AD vart oppdaga i 1963 da dr. Carl-Bertil Laurell (1919–2001) ved Lunds Universitet i Sverige oppdaga fråveret av α₁-bandet i fem gels i ein stor serie (1500) som vart gjeven til laboratoriet hans etter eit halvt år. Sten Eriksson, ein assistentlege, oppdaga at tre av dessa pasientane hadde utvikla lungeemfysem i ung alder. Sambandet med leversjukdom vart påvist seks år seinare av Sharp et al.

Sjå òg

Fotnotar

  1. ↑ “Ett läkemedel för sådan behandling har blivit godkänt av Registreringsmyndigheten för läkemedel i EU och i april 2007 blev det godkänt av Svenska Läkemedelsverket. Efter detta följer förhandling med Läkemedelsförmånsnämnden och godkännande av riktlinjer för hur och vilka patienter, som ska få tillgång till detta läkemedel.” (Alfa1.se)
  2. ↑ Sandhaus, R.A.: «{alpha}1-Antitrypsin deficiency · 6: New and emerging treatments for {alpha}1-antitrypsin deficiency» i Thorax 59 (2004), s. 904–909.

Kjeldor

  • «Alpha 1-antitrypsin deficiency» på Engelsk Wikipedia
  • «Alpha1-Antitrypsinmangel (AAT -D)» frå hepatitis-kinder.de
  • Carver, A.S. [et.al.]: «Transgenic livestock as bioreactors: stable expression of human alpha-1-antitrypsin by a flock of sheep». Biotechnology (N.Y). 1993 Nov;11(11):1263-70.
  • Duffy, David L.: Asthma and allergic diseases in Australian twins and their families. 2. utgåve, mai 1997. (Revidert utgåve av doktorgradsavhandling forsvart ved University of Queensland i 1994.)
  • Hesseldahl, Peter: «Gensplejsede dyr»
  • Laurell CB, Eriksson S.: «The electrophoretic alpha 1-globulin pattern of serum in alpha 1-antitrypsin deficiency». Scand J Clin Lab Invest 1963;15:132-40.
  • Maune, S. [et al.]: “[Genetic disposition to chronic polypoid sinusitis and alpha 1-proteinase inhibitor deficiency types]” [English abstract of article in German] Orig.publ.: HNO. 1995 Sep;43(9):537-9.
  • Portenko, G.M.: “[Alpha 1-antitrypsin phenotypes in healthy persons and patients with polypous rhinosinusitis]” [English abstract of article in Russian] Orig.publ.: Vestn Otorinolaringol. 1989 May-Jun;(3):24-7.
  • Sandhaus, R.A.: «α₁-Antitrypsin deficiency · 6: New and emerging treatments for α₁-antitrypsin deficiency». Thorax 2004;59:904–909
  • Sharp HL, Bridges RA, Krivit W, Freier EF: «Cirrhosis associated with alpha-1-antitrypsin deficiency: a previously unrecognized inherited disorder.» J Lab Clin Med. 1969;73:934-9. PMID 4182334.
  • Stoller JK, Aboussouan LS: α1-antitrypsin deficiency. Lancet 2005;365:2225-36. PMID 15978931.
  • Talecris Biotherapeutics: Prolastin Alpha₁-Proteinase Inhibitor (Human) : Product Monograph. (rev. Oct. 2005)
  • Werner, E. [et al.]: “A sino-pulmonary syndrome in pneumonologic practice--alpha 1-antitrypsin deficiency in emphysema patients” [English abstract of article in German]. Orig.publ.: Z Gesamte Inn Med. 1984 Aug 1;39(15):377-8.

Pekarar

Henta frå «https://alnakka.net/w/index.php?title=Alfa_1-antitrypsinmangel&oldid=51557»